Forskningen pågår gällande transplantation av Langerhanska öar

På Oxford University i Storbritannien arbetar bland annat Rebecca Spiers och Paul Johnson, som bland annat sitter i vår rådgivande kommitté, i ett gemensamt forskningsprojekt gällande transplantation av Langerhanska öar. ”Vår forskargrupp undersöker för närvarande strategier för att anta en enzymdoseringsmetod som tar hänsyn till den mänskliga bukspottkörtelns molekylära struktur”, berättar Rebecca.

Rebecca Spiers, DPhil, Islet Facility Manager, förklarar här hur det går med deras projekt:
Öcellstransplantation innebär att extrahera öar av Langerhans (klustren av celler som är ansvariga för att producera insulin) från bukspottkörteln hos en avliden donator och implantera dem i levern hos någon med svår typ 1-diabetes. Detta görs som ett minimalt invasivt ingrepp på röntgenavdelningen. De transplanterade öarna börjar arbeta och producera insulin någon vecka efter ingreppet. De flesta behöver två ötransplantationer för att få maximal nytta av proceduren. Mottagare av ötransplanterade behöver ta läkemedel mot avstötning så att deras immunsystem inte stöter bort de nyligen transplanterade öcellerna. Dessa läkemedel måste tas under resten av transplantationsmottagarnas liv. Behörighet för denna procedur är mycket strikt och är endast tillgänglig för vissa personer med typ 1-diabetes som har allvarligt nedsatt medvetenhet om hypos trots optimerad konventionell behandling med insulin.

Före transplantation måste öarna effektivt extraheras (”isoleras”) från den donerade bukspottkörteln. Öisoleringsproceduren förblir i stort sett ineffektiv, med endast 50 % av bukspottkörteln som hämtas för öisolering ger tillräckligt med öar för transplantation. Detta beror delvis på den suboptimala enzymatiska nedbrytningsfasen av proceduren, där kommersiellt tillgängliga kollagenasbaserade enzymer introduceras till bukspottkörteln för att frigöra öarna från den omgivande vävnaden. Enzymerna uppnår detta genom att bryta ner (smälta) den extracellulära matrisen (ECM), som omger öarna och förankrar dem till resten av bukspottkörteln. Den extracellulära matrisen består huvudsakligen av stora strukturella proteiner, såsom kollagener och lamininer. Effektiviteten av den enzymatiska matsmältningsfasen är känd för att påverkas av donatoregenskaper, såsom ålder. Att isolera öar från yngre donatorer (<35 år) förblir faktiskt en extrem teknisk utmaning, eftersom öar fortfarande är delvis inbäddade i den omgivande pankreasvävnaden efter enzymbehandlingen. Detta är problematiskt, eftersom fångade öar är svåra att rena bort från resten av vävnaden.

Det är troligt att donatoregenskaper påverkar strukturen och sammansättningen av pankreatisk ECM, vilket påverkar enzymernas totala effektivitet för att smälta denna struktur.
- Till exempel har vår forskningsgrupp visat att yngre donatorbukspottkörtel innehåller högre nivåer av kollagen jämfört med sina äldre motsvarigheter. Trots dessa påvisade donatorrelaterade skillnader i bukspottkörtelstruktur, ändrar de flesta öisoleringscentra inte sina enzymsammansättningar till specifika donatortyper. Tidigare data från vår forskningsgrupp har visat att ECM i bukspottkörteln är differentiellt smält beroende på donatorns ålder.
Detta ger ytterligare bevis för vikten av att skräddarsy enzymblandningar till egenskaperna hos bukspottkörteldonatorn.

- Vår forskargrupp undersöker för närvarande strategier för att anta en enzymdoseringsmetod som tar hänsyn till den mänskliga bukspottkörtelns molekylära struktur. Med tanke på hur bukspottkörtelns struktur förändras beroende på donatorns egenskaper har potentialen att öka den totala effektiviteten av öisolering genom att tillåta oss att skräddarsy enzymblandningar för varje donator. Detta kommer att säkerställa att fler öar är tillgängliga för transplantation och öka antalet patienter som kan dra nytta av denna livräddande behandling.

Även vid  Rudbeckalaboratoriet i Uppsala forskas det kring de Langerhanska öarna.
Olle Korsgren, M.D., Ph.D, professor i celltransplantation vid Rudbeckalaboratoriet, Uppsala universitet:
- Vi tror att problemet de har ligger i en för låg koncentration av fria kalciumjoner som enzymen behöver för att fungera optimal, så vi forskar egentligen inte på det längre.
Tidigare trodde man (och vi) att det var fel på enzymen eller åtminstone stora problem med en jämn kvalitet. Ibland fungerade enzymen bra andra gånger var det stora problem. Det vi upptäckte för 6-7 år sedan var att olika pankreaser ”band upp” olika mängder kalcium. Isolerade man öar från en pankreas som konsumerade lite kalcium fungerade processen bra, använde man samma enzym till en pankreas som band upp mycket kalcium fungerade enzymen väldigt mycket sämre. Dessa problem skapade ett eget forskningsfält där olika grupper försökte förstå vilka enzymblandningar och mängder som behövdes. Hela fältet karaktäriserades av motsägelsefulla resultat. 

- Detta gjorde att vi började fundera om inte problemet var felformulerat; det var inga problem med enzymen utan den stora variationen i resultat berodde på egenskaper hos pankreas. När vi väl började förstå detta och kunde fokusera på ”rätt” frågeställning så förstod vi snabbt att problemet var tillgången till kalcium under isoleringen. Lösningen till problemet var att kontinuerligt tillsätta kalcium under isoleringen samt att hålla koll på pH.

Olle Korsgren M.D., Ph.D, professor i celltransplantation vid Rudbeckalaboratoriet, Uppsala universitet. Foto: Ann Fogelberg

Läs mer om Olle här.

Text: Ann Fogelberg