Epigenetiken och genetiken ger nya svar på hur diabetesvården kan individanpassas

Precisionsmedicin innebär att rätt patient ska få rätt behandling i rätt tid. Vad betyder det för personer med typ 2-diabetes? Forskare vid Lunds universitets diabetescentrum (LUDC) undersöker hur sjukdomen utvecklas för att ta fram mer träffsäkra behandlingar. Epigenetiken kan bli ett användbart verktyg för att individanpassa diabetesvården.

Personer med typ 1-diabetes och typ 2-diabetes klumpas ofta ihop i två grupper av patienter, men forskningen ger alltmer stöd för att diabetes är mer komplext än så. År 2018 publicerade forskare vid Lunds universitets diabetescentrum (LUDC) en uppmärksammad studie som visar att det är möjligt att dela in typ 1-diabetes och typ 2-diabetes i fem undergrupper baserat på hur sjukdomen utvecklas och hur risken för att drabbas av vanliga komplikationer vid diabetes ser ut. 

En senare studie av samma forskare från 2021 har visat att det dessutom finns tydliga genetiska skillnader mellan de fyra undergrupperna av typ 2-diabetes. Studien baserar sig på resultat från 10 000 nyinsjuknade personer med diabetes inom befolkningsstudien Alla nya diabetiker i Skåne (ANDIS).
– Vår forskning visar att det finns tydliga genetiska skillnader mellan grupperna, vilket tyder på att det finns delvis olika orsaker bakom typ 2-diabetes, säger Emma Ahlqvist, forskare inom genomik, diabetes och endokrinologi vid LUDC och en av huvudförfattarna bakom studien som publicerades i Nature Genetics.

Skillnader mellan patienter
Många som har typ 2-diabetes behöver få insulin som läkemedel. För en del personer kan det dröja flera år innan de behöver ta insulin, medan andra behöver insulin redan när de får diagnosen. Forskarna försöker förstå varför det kan se så olika ut och deras studier av undergrupperna ger dem nya ledtrådar. En av undergrupperna har exempelvis visat sig skilja ut sig tydligt mot övriga grupper av patienter med typ 2-diabetes. Sjukdomsgruppen SIRD (severe insulin-resistant diabetes) omfattar personer med kraftig övervikt, allvarlig insulinresistens och ökad risk för njurskador.

– Det är en grupp som ofta har bra insulinproduktion, men som i stället har problem med insulinkänsligheten. De kan ha mycket insulin i blodet och då kan det behövas en behandling som ökar insulinkänsligheten så att insulinet kan göra nytta, säger Emma Ahlqvist.

Två av undergrupperna har visat sig ha försämrad insulinproduktion. De två grupperna kallas för SAID (severe autoimmune diabetes) och SIDD (severe insulin-deficient diabetes) och för de här patienterna kan det i stället vara lämpligt att gå in med insulinbehandling i ett tidigt skede. Forskarnas förhoppning är att genetiska data om de olika undergrupperna ska användas för att individanpassa behandlingen av personer med diabetes. 
– Vi behöver först se tydliga bevis för att individanpassad behandling ger goda resultat i kliniska studier. Det behövs också studier som undersöker hur vår indelning kan appliceras på olika etniska grupper, säger hon.

Livsstilen har betydelse
Generna ärver vi och de ändras sällan, men typ 2-diabetes kopplas ofta samman med livsstilsfaktorer. Därför räcker det inte att enbart studera generna för att utveckla en förståelse för sjukdomen. Epigenetiken (se faktaruta) ger forskare nya möjligheter att förstå orsakerna bakom typ 2-diabetes. 

Charlotte Ling, professor i epigenetik och diabetes vid Lunds universitet, har bedrivit forskning inom området i många år och är en av författarna bakom en översiktsartikel i Nature Reviews Endocrinology som sammanfattar de viktigaste framstegen. 

– När jag började forska hade det gjorts få studier inom området. Sedan dess har det skett en stor kunskapsutveckling och nu vet vi att vi kan påverka vår arvsmassa för att få typ 2-diabetes genom vår livsstil. Din livsstil kan göra dig sjuk precis som du kan minska risken för att bli sjuk genom att äta nyttigt och träna regelbundet, säger Charlotte Ling, som leder en forskargrupp vid LUDC.

Epigenetiska biomarkörer
Livsstilsfaktorer som övervikt, onyttig mat, stillasittande och åldrande kan leda till omfattande epigenetiska förändringar hos friska människor. Alltmer forskning talar för att dessa faktorer bidrar till utvecklingen av typ 2-diabetes.

DNA-metylering är ett exempel på en epigenetisk förändring som innebär att kemiska föreningar sätter sig på generna och påverkar deras funktion. Flera studier från forskare vid Lunds universitet har identifierat förändrad DNA-metylering i bukspottskörteln, fettvävnaden, skelettmuskulaturen och levern hos individer med typ 2-diabetes. I framtiden kan epigenetiska biomarkörer bli ett viktigt verktyg för att ge individanpassad behandling av sjukdomen. 

Charlotte Lings forskargrupp har upptäckt epigenetiska biomarkörer som hjälper dem att förstå vilka personer som kommer att få nytta av läkemedlet metformin. Det är ett vanligt läkemedel för behandling av typ 2-diabetes, som sänker blodsockret hos många patienter. Men det är inte alla som svarar på behandlingen och de riskerar därför att få förhöjda blodsockernivåer och biverkningar av läkemedlet. 

– Inom sjukvården finns en växande insikt om att diabetespatienter behöver individanpassad behandling. Vi hoppas kunna utveckla biomarkörer som kan användas i kliniken för att förutsäga hur patienter kommer att svara på metformin och andra läkemedel vid typ 2-diabetes, säger Charlotte Ling.

Inom hennes forskargrupp pågår även ett arbete med att utveckla epigenetiska biomarkörer som kan förutspå vilka patienter med typ 2-diabetes som har ökad risk att utveckla vanliga komplikationer vid diabetes, som stroke, hjärtinfarkt och njursjukdom. Forskningen bygger vidare på tidigare forskning vid LUDC som visar att det finns tydliga genetiska skillnader mellan olika undergrupper av typ 2-diabetes. Charlotte Ling framhåller betydelsen av att epigenetiken samverkar med genetiken.
– Vi behöver arbeta tillsammans med genetikerna för att identifiera kliniskt användbara biomarkörer. Det är viktigt att vi är ödmjuka och söker efter en kombination av de bästa biomarkörerna, säger hon.

Artikeln ingår i ett tema om skräddarsydda behandlingar på webbplatsen Vetenskap & hälsa.
Länk till temat (vetenskaphalsa.se)

Fakta: De fem undergrupperna
SAID (severe autoimmune diabetes)
SAID motsvarar typ 1-diabetes och LADA (latent autoimmune diabetes in the adult). SAID karaktäriseras av insjuknande i låg ålder, dålig blodsockerkontroll, försämrad insulinproduktion och förekomst av GADA-antikroppar.

SIDD (severe insulin-deficient diabetes)
SIDD karaktäriseras av insjuknande i låg ålder, försämrad insulinproduktion, lågt BMI och dålig blodsockerkontroll. Gruppen har ökad risk att utveckla ögonsjukdomen retinopati och skador på nerver, så kallad neuropati.

SIRD (severe insulin-resistant diabetes)
Gruppen omfattar personer som insjuknar vid hög ålder och som har problem med fetma, allvarlig insulinresistens samt ökad risk för fettleversjukdom och diabetesnefropati, en form av njurskador som kan uppstå vid diabetes.

MOD (mild obesity-related diabetes)
Omfattar kraftigt överviktiga patienter som insjuknar vid relativt ung ålder och som har ett relativt lindrigt sjukdomsförlopp.

MARD (mild age-related diabetes)
Den största gruppen som samlar de äldsta patienterna med relativt god blodsockerkontroll.

Fakta: Epigenetik och DNA-metylering
Epigenetiska förändringar uppstår till exempel på grund av miljö- och livsstilsfaktorer och påverkar genernas funktion. I kroppens celler finns vår arvsmassa, DNA, som innehåller gener. DNA-metylering, som är en del av epigenetiken, innebär att kemiska föreningar, så kallade metylgrupper, sätter sig på generna vilket påverkar deras funktion.

När de första studierna inom epigenetik och typ 2-diabetes gjordes för mer än 15 år sedan analyserades DNA-metyleringar på enstaka gener, utvalda för att de var associerade med sjukdomen. Med senare teknik blev det möjligt att analysera arvsmassans samtliga gener i dess minsta beståndsdelar där metyleringarna sitter. Idag går det att studera hela epigenomet med en teknik som heter ”hel-genom-bisulfit-sekvensering” (WGBS). 

Fakta om de vetenskapliga artiklarna
Titel: Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes
Tidskrift: Nature Genetics  
Länk till artikeln i Nature Genetics  

Titel: Epigenetics of type 2 diabetes mellitus and weight change — a tool for precision medicine?
Tidskrift: Nature Reviews Endocrinology
Länk till artikeln i Nature Reviews Endocrinology

Källa: Diabetesportalen/Petra Olsson