Stora framsteg för behandling av typ 1-diabetes

De senaste årtiondena har det hänt en hel del med diabetesbehandling. I en studie har Per-Ola Carlsson, professor i medicinsk cellbiologi, fått lovande resultat. "Det här är första gången som någon har lyckats transplantera insulinproducerande celler till en annan individ utan immundämpande läkemedel", berättar han.

Den behandling som har funnits för typ 1-diabetes sedan 1920-talet är insulinbehandling. Över åren har behandlingen förbättras, berättar Per-Ola Carlsson.
– Över åren har behandlingen förbättrats. Man har fått snabbverkande, långverkande insulin och till och med sensorstyrda insulinpumpar. Men vi har inte kunnat erbjuda någon bot. Förhoppningsvis kan vi med det här nya konceptet vi jobbar med erbjuda bot i framtiden.
Det forskarna har gjort är att transplantera insulinproducerande celler från en donator till en mottagare med typ 1-diabetes, utan att använda immundämpande läkemedel hos mottagaren.

Hur har ni lyckats med det här?
– Genom att genmodifiera de insulinproducerande cellerna på tre olika sätt innan vi har transplanterat cellerna. Genom de här genmodifieringarna upptäcks inte cellerna av immunförsvaret utan de går under radarn för immunförsvaret, säger Per-Ola Carlsson.
Hittills visar studien goda resultat och nu går forskarna vidare med nästa steg på vägen mot behandling av typ1-diabetes. De ska ta fram insulinproducerande celler från stamceller och framställa en genmodifierad läkemedelsprodukt som kan användas till väldigt många individer.

Vad inspirerade dig till en karriär inom diabetesforskning?
- Det var nog egentligen mest en tillfällighet, där jag erbjöds möjlighet att börja forska som sommarjobb efter 2 terminer på läkarutbildningen. Forskningsprojektet rörde experimentella studier med insulinproducerande celler och ganska snabbt fick jag möjlighet att jobba med transplantation av Langerhanska öar. Jag fastande då för forskning kring att utveckla cellterapier för typ 1-diabetes.

 Vilka skulle du säga är de nuvarande utmaningarna inom diabetesforskningsområdet?
- Utmaningarna skiljer sig ganska mycket mellan typ 1- och typ 2-diabetes. För typ 2-diabetes är en utmaning för kliniska studier att patienterna är spridda på en stor mängd vårdcentraler, vilket försvårar rekrytering och genomförande av kliniska studier. För typ 1-diabetes är en svårighet att förstå orsakerna den att mekanismen för vad som orsakar typ 1-diabetes kan ligga flera år före symtom (högt blodsocker) av sjukdomen uppträder. Dessutom har då merparten av alla celler förstörts, vilket försvårar behandlingar som kan normalisera blodsockret. Det räcker inte med att rädda de celler som är kvar.

Beskriv den upptäckt som du har gjort
- Det vi har gjort är att för första gången kunna transplantera celler från en individ till en annan och få cellerna att klara sig utan immunangrepp trots att inga immundämpande läkemedel ges. De celler vi transplanterat är Langerhanska ö-celler inkluderande insulinproducerande celler från en avliden organdonator. Cellerna transplanterades till en individ med mångårig typ 1-diabetes och som inte hade någon mätbar egen insulinproduktion. För att lättare kunna studera och övervaka cellerna efter transplantation transplanterade vi dem till underarmsmuskulatur. Det är ett enkelt ingrepp, där ett snitt gjordes i huden och muskeln exponerades. Därefter spreds cellerna genom injektion med kanyl på olika ställen i muskulaturen. För att få cellerna att undvika upptäckt av immunförsvaret modifierades de på tre olika sätt. Vi avlägsnade två gener, som kodar för proteinerna HLA klass I och klass II på cellytorna. Genom att ta bort HLA molekylerna från cellytorna upptäcker inte de immunceller som heter lymfocyter ö-cellerna som främmande.  Vi överuttryckte sedan också en gen som kodar för proteinet CD47 på cellytan. Genom att det blir mer CD47 på cellytorna skyddas cellen trots att de är främmande från angrepp av så kallade Natural Killer (NK) celler. Själva konceptet hade redan fungerat i djurstudier inklusive apa, så vi hade goda förhoppningar att det skulle fungera även i den aktuella först-i–människa studien, vilket också blev fallet. Normalt sett avdödar immunsystemet främmande celler inom någon vecka efter transplantation, så när vi kunde mäta helt stabil insulinproduktion under de första 4 veckorna efter transplantation förstod vi att vi hade lyckats.

Kan du berätta vilka de största utmaningarna var som du ställdes inför när du genomförde denna forskning? Var det något du skulle ha gjort annorlunda?
- Den största utmaningen var den rent tekniska att vi kunde få fram tillräckligt många trippelgenmodifierade insulinproducerande celler (80 miljoner celler) för transplantation. Så här efteråt är vi mycket nöjda med hur det förlöpte och bedömer att vi inte skulle gjort något annorlunda.

Vad betyder detta för personer med diabetes?
- För att kunna bota typ 1-diabetes krävs två saker, tillgång till en stor mängd insulinproducerande celler och möjlighet att transplantera dem utan immunsuppression. Vår studie har skapat möjlighet till det senare, men vi kommer inte att kunna använda insulinproducerande celler från avlidna organdonatorer, eftersom vi då skulle snabbt en organbrist och väldigt få skulle kunna behandlas. För att behandla många med typ 1-diabetes, man räknar med att det finns ca 10 miljoner med diagnosen i världen, behövs istället stamcellsframtagna insulinproducerande celler som genmodifieras på samma sätt. I teorin kan man framställa oändliga mängder insulinproducerande celler från stamceller och det är nödvändigt för minst en miljard celler behövs för att bota en individ. En fördel är dock att man bara behöver genmodifiera på omogen cellnivå och sedan när man expanderar cellantalet kommer alla dotterceller ha samma genmodifikationer.  Vi räknar med att det tar ett par år innan vi har etablerat en cellproduktion av insulinproducerande celler för behandling från genmodifierade stamceller. Sedan kommer det ta flera år att genomföra de kliniska prövningar som krävs för att få cell-läkemedlet godkänt. Först då kan behandlingen bli tillgänglig vilket därför tar 10 år. 

Kan alla få behandlingen? Finns det vissa restriktioner, som t ex ålder?
- I princip alla med typ 1-diabetes skulle kunna behandlas eftersom det är ett enkelt kirurgiskt ingrepp. Genom att det är kirurgi blir det dock en begränsning hur många som kan transplanteras och givetvis gör den stora cellmängden som behövs för bot att cellproduktionen också kan bli begränsande. Men i princip skulle detta kunna bli ett botemedel för typ 1-diabetes.

Vad är nästa mål du jobbar med?
- Jag arbetar nu med att vi ska få till en produktion av stamceller som kan genomidifieras för att utvecklas till insulinproducerande celler.

Kan du beskriva hur forskningsfinansieringen från DWS har hjälpt till att driva arbetet?
- DWS har finansierat ett annat av mina forskningsprojekt där vi arbetat med att stoppa fortsatt celldöd vid utveckling av typ 1-diabetes med mesenkymala stromaceller, en sorts bindvävsstamceller. Även den prövningen har varit väldigt framgångsrik och de som fått behandling har kunnat få ha kvar insulinproducerande celler i mer än 5 år efter behandling, med mer lättreglerat blodsocker som följd. Förhoppningen är att den terapin ska kunna ges redan före diagnos och förhindra att individer som uppvisar tecken på autoimmunitet ska slippa utveckla sjukdomen.

Har du några råd till unga forskare inom diabetes?
- Något att fundera över är den kliniska relevansen av den forskning man gör. Mycket grundforskning kan vara ytterst relevant för att förstå grundläggande cellfunktion och i förlängningen bidra till att behandla sjukdomar. Det är dock klokt att alltid ha i bakhuvudet på vilket sätt ens forskning kan bidra till att förbättra för våra patienter.

Källa: Uppsala universitet, Annica Hulth,
Text: Ann Fogelberg

 Läs även om Per-Ola Carlsson HÄR