Protein phosphate 5 can protect pancreatic beta-cells against the diabetogenic properties of glucocorticoids and a high-fat diet

Henrik Ortsäter

Proteinfosfatas5 kan skydda insulinproducerande
beta-celler från de diabetogena effekterna av glukokortikoider och högfettsdiet.

Fler och fler människor världen över drabbas av sjukdomen typ 2 diabetes. Kännetecknande för denna sjukdom är att den drabbade individen inte kan kontrollera sin blodsockernivå. På sikt orsakar en för hög blodsockernivå skador på kroppens fina blodkärl, vilket leder till
de komplikationer som drabbar diabetespatienter. Hos friska personer är blodsockernivån vid fasta runt 4,5 milimolar för att stiga i samband med måltid till 7-10 milimolar. Den höjda sockernivån registreras av betacellerna, som finns i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Dessa celler producerar och lagrar också proteinet insulin, som är kroppens enda blodsockersänkande hormon. Betacellerna känner av mängden socker i blodet genom att sockermolekylen tas upp i cellen och där bryts ned så att energi utvinns; sockret metaboliseras. Den utvunna energin fungerar som en signal för att insulin skall frisättas till blodet. Väl ute i cirkulationen påverkar insulinet muskel-, lever- och fettvävnad till att ta upp sockret så att blodsockret återvänder mot 4,5 mM. Under utvecklingen av typ 2 diabetes inträffar något som kallas insulinresistans vilket betyder att insulinet inte är lika effektivt att sänka blodsockret som tidigare. Det får till följd att de insulinproducerande cellerna måste arbeta hårdare och frisätta mer insulin för att kompensera till lägre aktiviteten. För att klara av detta måste mängden celler öka. Det går inte i det långa loppet och typ 2 diabetes utvecklas eftersom antalet insulinfrisättande betaceller blir färre och för lite insulin frisätts för att kunna sänka blodsockernivån. Det minskade antalet betaceller beror på att cellerna dör. Vad som orsakar denna celldöd, hur den regleras och vad som kan göras för att stoppa den är därför viktiga frågor att studera

Fettsyror och i synnerhet mättade fettsyror såsom palmitat, är skadliga för betacellernas funktion och kan vid långvarig exponeringen orsaka att betacellsmassan minskar och i förlängningen till att typ 2 diabetes utvecklas. På samma sätt förhåller det sig med glukokortikoider, som till exempel kortison. Detta är extra olyckligt då kortisonbaserade preparat är flitigt använda vid behandling av inflammatoriska sjukdomar. Inom ramen för vår forskning har vi tidigare kunnat visa att såväl palmitat som glukokortikoider är skadligt för insulinproducerande celler. Deras förmåga att frisätta insulin försämras och vid en längre exponering så dör cellerna. Vidare har vi sett att dessa effekter av palmitat och glukokortikoider är än mer uttalade om vi manipulerat celler så att det saknar ett visst enzym, enzymet proteinfosfatas 5. Dessa försök är utförda på isolerade celler eller på enskilda Langerhanska öar i odlingsskålar. För att skapa förhållanden som mer liknar typ 2 diabetes hos människa kommer nu experimenten att utföras i försöksdjur som har eller inte har enzymet proteinfosfatas 5. Dessa kommer antingen att behandlas med glukokortikoider eller med en högfettsdiet. Vi kommer sedan att studera hur väl djuren förmår kontrollera sitt blodsocker, om mängden betacellerna kan öka vid insulinresistans och vilken grad av celldöd som sker vid behandlingarna. De förväntade resultaten är att djuren uppvisar symptom som liknar typ 2 diabetes men att de djur som saknar proteinfosfatas 5 blir extra känsliga. Om så är fallet tyder det på att proteinfosfatas 5 verkar skyddande mot de skadliga diabetogena effekterna orsakade av glukokortikoider och högfettsdiet. Det betyder att om man kunde öka aktiviteten av enzymet proteinfosfatas 5 hos betacellerna i den Langerhanska ön så skulle detta kunna skydda cellerna. Detta är vad som också kommer att undersökas inom ramen för detta projekt. Om projektet blir lyckosamt finns det anledning att undersöka om proteinfosfatas 5 kan utgöra en målmolekyl för framtida läkemedelsutveckling syftande till att förebygga och motverka typ 2 diabetes.