Transcription factors regulating insulin sensivity in human adipose tissue

Mikael Rydén
Dept. Of Medicine, The clinic of Endocrinology, Huddinge Karolinska Institute


Populärvetenskaplig sammanfattning

Fetma är en folksjukdom som är starkt kopplad till nedsatt insulinkänslighet, typ 2 diabetes, åderförkalkning och därmed hjärt-kärlsjukdom. Senare års forskning har visat att fettväven i sig är ett mycket aktivt organ som deltar i utvecklingen av dessa folksjukdomar. Viktiga mekanismer tros bl a vara att fettväven vid övervikt och andra tillstånd med insulinokänslighet (t ex typ 2 diabetes) karakteriseras av en lokal inflammation samt en reducerad fettcellsbildning som leder till stora insulinokänsliga fettceller. Det som styr detta och även andra processer är förändringar i genuttrycket vilket i sin tur regleras av äggviteämnen kallade transkriptionsfaktorer (TF). Detta projekt studerar två nya TF som förefaller vara skyddande mot utveckling av insulinokänslighet. Twist1 har hos möss bl a visats reglera inflammatoriska tillstånd och cellmognad. Vi har nyligen visat att uttrycket av Twist1 i mänsklig fettväv regleras av viktförändringar, är låg hos överviktiga och är starkt korrelerat till hög insulinkänslighet (IK). I mänskliga fettceller reglerar twist1 uttrycket av inflammatoriska gener. Vi vill också studera EBF1, en TF som vi nyligen identifierat som viktig i regleringen av IK och cellstorlek i mänskliga fettceller. I ett samarbete med RIKEN, ett stort forskningsinstitut i Japan, kommer vi genom en kombination av avancerade metoder definiera de nätverk av gener som regleras av twist1, EBF1 samt andra TFs och som därmed reglerar utvecklingen av IK hos människa. Dessa nätverks validitet bekräftas i en studie av typ 2 diabetiker som genomgår intensiv glukossänkande behandling. Våra studier fokuserar på mänskliga celler. Det är en stor fördel för att bedöma om eventuella effekter är relevanta för framtida studier hos människa. Vävnaden erhålls i samband med rutinkirurgiska ingrepp där fettväven annars skulle kastas bort. Patienterna informeras både muntligt och skriftligt om eventuellt deltagande och vi har godkända etiska tillstånd. Analyserna baseras på cell- och molekylärbiologiska tekniker utvecklade för användning i våra celltyper. Med dessa tekniker kan vi avgöra hur twist1, EBF1 och ev andra TFs påverkar fettvävsfunktion med särskilt fokus på utveckling/utmognad/cellstorlek, hormonproduktion, IK och ämnesomsättning. Vi kan därmed definiera dessa faktorers betydelse i mänskliga fettceller vilket är grundläggande för att avgöra om de kan spela en roll i framtida behandlingsmetoder riktade mot nedsatt IK och typ 2 diabetes.