Genetics of Insulin sensivity: An integrated approach to discovery

Det övergripande målet med denna ansökan är att kartlägga nya gener som är kopplade till insulinresistens, ett förstadium till åldersdiabetes. Vår strategi innefattar sekvensering av exomet, vilket är de proteinkodande delarna av genomet. Sekvensering innebär att man läser av varje baspar i arvsmassan (till skillnad från genotypning av utvalda varianter). Vi planerar att genomföra denna exomsekvensering i individer som har undersökts med en intravenös metod för att mäta insulinkänslighet (euglycemic clamp) i ett svenskt material som heter Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM). Vi kommer att göra sekvenseringen i de 124 mest respektive minst insulinresistenta (ändarna av distributionen) för att maximera kostnadseffektiviteten. Detta kompletteras med genotypning med det senaste microarray‐chipet, Illumina 2.5S i hela ULSAM materialet.

Vi kommer att följa upp intressanta fynd på flera fronter: genom replikering i oberoende material med intravenösa mätningar av insulinkänslighet; genom jämförelser med genetiska fynd kring relaterade tillstånd som typ 2 diabetes, fetma och lipidrubbningar; genom studier av RNA‐uttryck i vävnader (bl.a. skelettmuskel i ULSAM); samt genom storskalig profilering av plasmabiomarkörer med s.k. metabolomics och proteomics. Forskningsprogrammet syftar till att identifiera nya gener som är kopplade till insulinresistens och att kartlägga deras funktion. Med tillgången till vårt unika material, valet av state‐of‐the‐art‐metoder, välfinansierat forskningsprogram via andra källor, och stark meritlista med en rad framgångsrika större internationella samarbeten, så hoppas vi att detta forskningsprogram kommer att leda till nya viktiga insikter om hur insulinresistens och åldersdiabetes uppkommer, ge upphov till nya biomarkörer för åldersdiabetes, samt lägga grunden för nya behandlingar för detta tillstånd.